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首个完全基于真实世界数据的模型 预测ALS疾病进展全轨迹

2022-4-8 关键词：临床科研

肌萎缩侧索硬化症 (ALS)也称渐冻症，是一种致命的神经退行性疾病，可导致进行性瘫痪，通常在症状出现后的2-4年内因呼吸衰竭而死亡。尽管疾病晚期症状相对一致，但在发病和早期阶段的表型是高度可变的。一项发表在Journal of Neurology的研究显示，基于动态贝叶斯网络（DBN）与真实世界数据的预测模型能够预测ALS患者生存率以及患者预后，包括行走、自理、呼吸、吞咽、交流方面的主要功能障碍，帮助临床医生判断干预的时机，制定治疗规划和临床决策。 

01

3940名ALS患者数据开发和验证的精准预测模型 

人工智能和机器学习可用于描述疾病过程并做出适用于广泛患者的预测，以及开发出针对患者特征量身定制的个性化护理方法。 

此项研究中采集意大利和以色列六个临床中心的3940名ALS患者的真实世界数据，利用DBN算法开发了预测模型，运算模拟ALS患者的疾病轨迹并预测不同时间点的功能障碍和生存概率情况，并通过对比每个患者的模拟预后和真正的疾病进展，评估预测准确性。 

同时，为了验证模型性能，研究建立了两个数据集，用于训练和模拟不同场景下的患者疾病进展与生存情况，分别为：“ITIS”常规数据集，主要采集患者性别、发病部位、发病年龄、诊断、ALSFRS-R评估表，以及发病到气管造口术/死亡的时间等，数据测量值达到24,615个；“IT”高级数据集则以基因突变、家族史、FTD、BMI，以及呼吸和营养支持的使用等特征作为预测值。 

数据显示，两组模型在识别受试者疾病风险方面均具有良好的能力，从图1可以看出“ITIS”模型的前36个月的iAU-ROC值分别从0.80到0.93不等，“IT”的iAU-ROC值分别从0.84到0.89不等（图1）。表明预测与实际疾病进展非常一致，进一步确认了模型作为初步筛查工具的能力。

图1 两组模型在识别受试者疾病风险方面的能力 

此外，针对MiToS损伤和气管切开术/死亡的模拟结果显示两个模型的预测和实际ALS进展之间的高度一致性，证实DBN模型精确预测了患者的生存和MiToS域损伤。 

02

挖掘不同风险因素与4个功能域之间的关联

该研究同时评估了不同风险因素对ALS疾病进展的影响，主要是基于每位受试者首次就诊时的特征，使用DBN工具对其疾病进展进行100种不同的模拟，挖掘发病部位、用力肺活量（FVC）等不同风险因素与患者发生吞咽、行走/自理、呼吸、沟通功能障碍之间的关联。 

研究者根据模拟结果，首先分析了“发病部分”对ITIS组列患者的吞咽障碍出现时间的影响，指出相对于脊髓发病型患者，延髓发病型患者在疾病早期出现吞咽障碍的可能性更高（图2）。例如，在患者确诊后的第50个月，76%的延髓发病型患者已发生吞咽障碍，而延髓发病型患者的发生比例为60%。 

图2 发病部分对吞咽障碍出现时间的影响 

而通过模拟FVC对行走/自理障碍发生时间的影响，研究者发现，患者确诊时的FVC值越低，失去行走/自理能力的时间越早（图3）。例如，FVC值低于84%的患者，行走/自理障碍最有可能发生在发病后13个月，FVC值为84%~101%的患者可能在18个月时发生，FVC高于101%的患者则在20个月时发生。 

图3 FVC对行走/自理障碍发生时间的影响 

此外，对于IT组列的患者，研究者进行了FVC对呼吸障碍发生时间的影响、首诊时行走/自理能力丧失对沟通障碍发生时间的影响这2项评估，均得到了明确的结果。而DBN工具的所有预测结果，均和患者实际预后高度一致，同时，研究者与相关文献进行比较，确定并验证了上述风险因素与疾病进展之间的联系。 

文章在最后提到，此项研究是第一个完全依靠真实世界数据的模型，它允许在动态设置中模拟ALS的整个进展。另外，与其他预测工具不同的是，DBN不仅可预测患者生存时间，还可预测某种事件发生的时间，且评估了预测结果和患者真实预后的一致性，由此证实多种生物标志物对ALS预后的影响，为临床实践提供证据 。

参考材料：

Tavazzi, E., Daberdaku, S., Zandonà, A. et al. Predicting functional impairment trajectories in amyotrophic lateral sclerosis: a probabilistic, multifactorial model of disease progression. J Neurol (2022). https://doi.org/10.1007/s00415-022-11022-0