前沿速递 | 哈佛教授带队研发 打开AI药物研发新引擎

2022-12-05 关键词：临床科研

世界人口老龄化、慢性病和传染病负担日益加重，迫切需要安全有效的药物来满足全球数十亿人的医疗需求。发现一种新药并将其推向市场是一个漫长、艰巨且昂贵的过程，AI一直被认为是最有潜力克服这些障碍的手段，但AI至今尚未兑现改变药物发现的承诺。

直到近日，一篇发表在Nature Chemical Biology的研究成果展示了AI的新设计策略，有望改变治疗科学。由哈佛医学院生物医学信息学家Marinka Zitnik领导的一个多机构团队推出了TherapeuticsDataCommons（TDC）平台，旨在通过开发更真实的数据集和更高保真度的算法，访问、评估跨治疗和发现阶段的AI能力，来优化AI驱动的药物发现。

01 概述：TDC的定义及功能介绍

TDC是一个跨治疗方式和药物发现阶段，通过获取、评估机器学习和人工智能方法的资源平台。它提供了许多资源，包括可用于人工智能的数据集、机器学习任务和排行榜，以支持人工智能方法的开发、评估和实施，作用在药物开发的所有阶段，从化合物鉴定到临床试验药物性能，为多种治疗方式提供数据集管理、算法设计以及性能评估。

TDC的核心是AI可解决任务、AI就绪数据集和精选基准的集合。到目前为止，TDC包含66个AI-ready数据集，跨越总共15,919,332个数据点，分布在药物发现的22个问题上，涵盖了广泛的治疗类别（包括小分子药物、抗体以及细胞和基因疗法）。

其次，TDC具有三层的分层系统，分别为机器学习任务层、药物发现问题的数学表述层、数据集层（图a），使其能够灵活出现在新药物发现应用程序和数据可用时（图b）。

TDC还包含了支持AI方法开发的数据处理和算法功能（图c）。可提供5种策略，将数据集拆分为训练集来训练AI模型，验证集来选择模型超参数，以及测试集来评估模型性能，并评估模型是否可以泛化到训练期间未见的数据点。此外，TDC还实施了23种性能评估策略，以相互比较不同的方法，了解它们的最终成果，并评估预测是否可以推广到全新的场景。

综上，TDC更像是一个开放式的访问平台，通过整合人工智能方法和数据集（生物和化学研究产生的海量数据），实现生化数据的可查找性、可访问性、可互操作性和可重复使用性，以一种稳健、透明比较的方式来评估方法学的进展，使药物发现中的最佳人工智能方法得到发展和实施。

02 应用：TDC经典案例介绍

研究人员可将TDC用于众多应用中，文中举例：

案例1：负责先导化合物优化的生物化学家可以使用TDC中的模型，通过提高有效性、降低毒性或增加初始先导化合物的吸收来寻找有前途的化合物。

案例2：生物学家可进行高通量虚拟筛选，以便在一个大型搜索空间中找到与目标蛋白质具有亲和力的高性能化合物。使用TDC药物-靶点相互作用数据集创建一个预测模型，对候选化合物和靶点蛋白之间相互作用进行评分，有效地按结合亲和力分数的递减对化合物进行优先排序。

案例3：TDC为分子对接提供了oracles，可以指导生成模型探索与初始化学库中研究的不同的化学空间，从而生成结构多样的化合物，这些化合物可合成并可能与DRD3治疗靶点结合。

此外，使用大规模计算方法可以实现高级应用，TDC为其提供了文档和教程。

03 价值：打破治疗学科中的障碍

TDC为药物发现中的AI提供基准、方法实施和实施策略。它可以帮助提高可重复性并限制误解结论和误用工具的可能性。

实现人工智能在治疗科学中的广泛应用需要协调一致的社区倡议，以赢得不同科学家群体的信任。TDC在生化和人工智能科学家之间建立了一个交汇点。这使得从不同的角度和跨越传统界限和多个学科的各种思维方式来看待人工智能成为可能。

人工智能算法可以帮助我们确定最有可能成为安全有效的人类疗法，这也是药物发现开发面临的最终问题。我们的愿景是，机器学习模型可以帮助筛选和整合大量生化数据，我们可以将这些数据更直接地与分子和遗传信息联系起来，并最终实现个性化的患者治疗结果。

根据原文编译有删改：（1）Kexin Huang,Tianfan Fu,et al.Artifcial intelligence foundation for therapeutic science.https://www.nature.com/articles/s41589-022-01131-2.（2）Ekaterina Pesheva,Can AI transform the way we discover new drugs? https://phys.org/news/2022-11-ai-drugs.html#google_vignette.